Na hun overwinning 4 jaar geleden is Jay (Will Smith) altijd blijven werken voor de "Men in Black". Kay (Tommy Lee Jones) leidt sinds die tij een rustig, burgerlijk leventje en heeft de reusachtige buitenaardse insecten achter zich gelaten.
Tijdens het onderzoeken van een misdaad, ontdekt Jay een duivels complot van Serleena, een Kulotisch monster, vermomd als sexy lingerymodel. Wanneer Serleena het hele MiB-gebouw gijzelt, kan Jay slects een beroep doen op 1 persoon.. zijn oude maatje.
Alleen Kay weet hoe ze het heelal kunnen redden, maar hij is zijn geheugen kwijt...